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Em Expresso Transiberiano Roy (Woody Harrelson) e Jessie (Emily Mortimer) formam o perfeito casal americano que decide viajar de Beijing para Moscou no lendário Expresso Transiberiano. Durante a longa viagem eles ficam amigos de outro casal de turistas. Mas nem tudo é o que parece. Sem perceberem Roy e Jessie entram em uma alucinada trama de trafico de drogas, tortura e assassinatos tornando-se alvos de uma investigação comandada pelo ex-detetive da KGB, Grinko (Ben Kingsley). Culpados ou inocentes, não se pode fugir das suas próprias mentiras.