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Nicolas Cage (“60 Segundos”, “Adaptação”) interpreta Yuri Orlov, um homem que deixa a União Hellboy (Ron Perlman) não poupa esforços para defender o Bem quando recebe ordens de seu empregador: a ultra-secreta Agência de Pesquisa e Defesa Paranormais. Ele prefere, no entanto, relaxar fumando charutos e bebendo cerveja ao lado de seus gatos e da namorada psicotécnica Liz Sherman (Selma Blair). Só que o destino tem planos maiores para ele. Depois que uma antiga trégua entre a humanidade e os filhos da Terra é rompida, o inferno ameaça tomar conta do mundo. O anárquico príncipe Nuada (Anna Walton) se cansou dos séculos de complacência à humanidade e trama despertar um exército de máquinas assassinas que tomará de volta o que pertence a seu povo. Agora, apenas Hellboy pode impedir o sombrio monarca e salvar o mundo da aniquilação.